Γεννήθηκε στην Αίγυπτο γύρω στο έτος 301. Υπηρέτησε τους γονείς του με αγάπη και ζήλο στα γηρατειά του, εκπληρώνοντας την εντολή να τιμήσει τους γονείς του και μετά το θάνατό τους έγινε εντελώς απαλλαγμένος από καθημερινές ανησυχίες. Υπό την καθοδήγηση ενός έμπειρου μοναχού-γέροντα, ο Άγιος Μακάριος άρχισε να υφίσταται μια σιωπηλή μοναστική ζωή και κεντήματα. Αρχικά εγκαταστάθηκε σε ένα ερημικό μέρος όχι μακριά από το χωριό όπου ζούσε, τότε ο μοναχός μετακόμισε στο Νιτριανό βουνό στην έρημο Φαράν.
Αφού έζησε στην έρημο για τρία χρόνια, πήγε στον Άγιο Αντώνιο τον Μέγα (+ 356), τον πατέρα του αιγυπτιακού μοναχισμού, τον οποίο είχε ακούσει ενώ ζούσε ακόμα στον κόσμο, και ήταν πρόθυμος να τον δει. Ο σεβάσμιος αββάς Αντώνιος δέχτηκε με αγάπη τον ευλογημένο Μακάριο, ο οποίος έγινε ο αφοσιωμένος μαθητής και οπαδός του. Ο μοναχός Μακάριος έζησε μαζί του για μεγάλο χρονικό διάστημα και στη συνέχεια, με τη συμβουλή του Αγίου Αββά, αποσύρθηκε στην έρημο του Ερμιτάζ (στο βορειοδυτικό τμήμα της Αιγύπτου) και εκεί έλαμψε τόσο με τα κατορθώματά του που άρχισαν να τον αποκαλούν "νέος Γέροντας", αφού, μόλις έφτασε στην ηλικία των τριάντα ετών, αποδείχθηκε έμπειρος, ώριμος μοναχός.. Εδώ ο Άγιος Μακάριος έπρεπε να πολεμήσει τους δαίμονες μέρα και νύχτα και φώναζαν ότι δεν μπορούσαν να τον νικήσουν επειδή είχε ένα μεγάλο όπλο – ταπεινότητα.
Όταν ο άγιος έγινε 40 ετών, χειροτονήθηκε ιερέας και διορίστηκε ηγούμενος (Αββάς) των μοναχών που ζούσαν στην έρημο του Ερμιτάζ. Κατά τη διάρκεια αυτών των ετών, ο μοναχός Μακάριος επισκέφθηκε συχνά τον μεγάλο Αντώνιο, λαμβάνοντας οδηγίες από αυτόν σε πνευματικές συνομιλίες. Μαζί με δύο άλλους μαθητές του Αγίου Αντωνίου, ο Άγιος Μακάριος ήταν παρών στην ευλογημένη ανάπαυσή του και ως ένα είδος πλούσιας κληρονομιάς έλαβε το προσωπικό του Αγίου Αντωνίου, με το οποίο στήριξε το αδύναμο σώμα του στο δρόμο, καταθλιπτικός από τα γηρατειά και τα κατορθώματα νηστείας. Μαζί με αυτό το ραβδί, ο μοναχός Μακάριος έλαβε επίσης το πνεύμα του Μεγάλου Αντώνιου, όπως το είχε λάβει κάποτε ο προφήτης Ελισσαιέ μετά τον Ηλία τον προφήτη. Με τη δύναμη του πνεύματός του, ο Άγιος Μακάριος έκανε πολλά υπέροχα θαύματα. Μια μέρα, ο Άγιος Μακάριος μιλούσε με το κρανίο του αρχηγού παγανιστή ιερέα, ο οποίος έλεγε για τα βάσανα του και τα πιο σοβαρά και σκληρά που έπληξαν εκείνους που αναγνώρισαν το όνομα του Θεού, αλλά τον απέρριψαν και δεν τήρησαν τις εντολές του.
Λόγω του πλήθους των ανθρώπων που ήρθαν σε αυτόν, ο Άγιος Μακάριος είχε λίγο χρόνο να επιδοθεί στην περισυλλογή του Θεού από απόσταση. Ως εκ τούτου, ο μοναχός έσκαψε μια βαθιά σπηλιά κάτω από το κελί του, περίπου μισό στάδιο, όπου έκρυψε από εκείνους που έρχονταν συνεχώς σε αυτόν και παραβίαζαν τη θεϊκή Του σκέψη και προσευχή. Ο Άγιος Μακάριος πέτυχε τέτοια τόλμη στο περπάτημα ενώπιον του Θεού που μέσω της προσευχής του ο Κύριος ανέστησε τους νεκρούς. Παρά το τόσο υψηλό θεϊκό επίτευγμα, συνέχισε να διατηρεί εξαιρετική ταπεινοφροσύνη.
Κατά τη διάρκεια της βασιλείας του αυτοκράτορα Βαλένθου του Αριανού (364-378), ο μοναχός Μακάριος ο Μέγας, μαζί με τον μοναχό Μακάριο της Αλεξάνδρειας, διώχθηκαν από τον Αριανό Επίσκοπο Λουκά. Και οι δύο πρεσβύτεροι συνελήφθησαν και τοποθετήθηκαν σε ένα πλοίο, μεταφέρθηκαν σε ένα έρημο νησί όπου ζούσαν ειδωλολάτρες. Εκεί, μέσω των προσευχών των αγίων, η κόρη του ιερέα θεραπεύτηκε, μετά την οποία ο ίδιος ο ιερέας και όλοι οι κάτοικοι του νησιού έλαβαν ιερό βάπτισμα. Μόλις έμαθε για το περιστατικό, ο αριανός επίσκοπος ντρεπόταν και επέτρεψε στους πρεσβύτερους να επιστρέψουν στις ερήμους τους. Η πραότητα, η ταπεινοφροσύνη και το έλεος του μοναχού μεταμόρφωσαν τις ανθρώπινες ψυχές. Ο Άγιος Νικόλαος πέρασε 60 χρόνια. Ο μακάριος βρίσκεται σε μια έρημο που είναι νεκρή για τον κόσμο. Ο μοναχός πέρασε το μεγαλύτερο μέρος του χρόνου του σε συνομιλία με τον Θεό, συχνά σε κατάσταση πνευματικής αρπαγής. Ο αββάς μετέτρεψε την άφθονη ασκητική του εμπειρία σε βαθιά θεολογικά δημιουργήματα. 50 συνομιλίες και 7 ασκητικά λόγια παρέμειναν μια πολύτιμη κληρονομιά της πνευματικής σοφίας του Αγίου Μακαρίου του Μεγάλου. Το υψηλότερο καλό και στόχος του ανθρώπου είναι η ένωση των ψυχών με τον Θεό, είναι η κύρια ιδέα στα έργα του Αγίου Μακαρίου.
Ο μοναχός έζησε 90 ετών και λίγο πριν από το θάνατό του (+ 390-391), του εμφανίστηκαν ο σεβάσμιος Αντώνιος και ο Παχώμιος, ενημερώνοντάς τον για τα καλά νέα της επικείμενης μετάβασής του στα ευλογημένα ουράνια αρχοντικά.  Ο μοναχός άρχισε να προετοιμάζεται για το θάνατό του. Εννέα ημέρες αργότερα, ένα Χερουβείμ εμφανίστηκε στον Άγιο Μακάριο με πλήθος αγγέλων. Όταν η ιερή ψυχή του Αγίου Μακαρίου καταλήφθηκε από ένα Χερουβείμ και ανέβηκε στον ουρανό, μερικοί από τους πατέρες είδαν με τα ψυχικά τους μάτια ότι οι εναέριοι δαίμονες στέκονταν στο βάθος και φώναζαν ότι ο Άγιος Μακάριος τους είχε ξεφύγει.