Ο Άγιος Μάρκος χειροτονήθηκε επίσκοπος της συριακής πόλης της Αρεφούσιας κατά τη διάρκεια της βασιλείας του Αγίου Κωνσταντίνου του Μεγάλου. Οδηγημένος από ζήλο για τον Θεό, έγινε διάσημος για την καταπολέμηση της ειδωλολατρίας και κατέστρεψε τον ειδωλολατρικό ναό με τα χέρια του, χτίζοντας μια χριστιανική εκκλησία στη θέση του.
Κατά τη διάρκεια της αναταραχής που ακολούθησε τη Σύνοδο της Νίκαιας, βρέθηκε στις τάξεις των ημι-Αριανών Επισκόπων οι οποίοι, χωρίς να αρνηθούν τη θεότητα του λόγου, δεν δέχτηκαν την προσθήκη του όρου "ομοούσιος" στο σύμβολο της Πίστεως. Ο Άγιος Μάρκος συμμετείχε στις συνόδους στις πόλεις της σαρδικής (343) και του Σίρμιου (351) και συνέταξε ακόμη και ένα δόγμα που έπρεπε να συμφιλιώσει τα αντίπαλα μέρη για να αποκαταστήσει την ενότητα της Εκκλησίας (359). Αλλά σύντομα ο επίσκοπος συνειδητοποίησε το λάθος του και ρητά, χωρίς αμφισημία, εντάχθηκε στην Ορθοδοξία.
Λίγο αργότερα, η εξουσία πέρασε στον Ιουλιανό τον αποστάτη, ο οποίος άρχισε μια πολιτική βίαιης αποκατάστασης του παγανισμού (361). Όταν οι ειδωλολάτρες της Αρεφούσιας, που έτρεφαν επίμονη εχθρότητα προς τον επίσκοπο, έμαθαν ότι η κατάσταση είχε αλλάξει, προσπάθησαν να τον συλλάβουν. Ο Ιουλιανός, ξεχνώντας την ευγνωμοσύνη του στον Μάρκο, ο οποίος κάποτε είχε σώσει τη ζωή του κατά τη δολοφονία των γονιών του, έδειξε στους ειδωλολάτρες την εύνοια σε αυτό το θέμα και τους επέτρεψε να αναζητήσουν τον επίσκοπο σε όλη την επαρχία. Ο Άγιος Μάρκος, για να μην διωχθεί άσκοπα, έφυγε, αλλά όταν έμαθε ότι άλλοι χριστιανοί είχαν συλληφθεί αντί του και βασανίστηκαν, παραδόθηκε στα χέρια των ειδωλολατρών.
Οι ειδωλολάτρες επιτέθηκαν αμέσως στον γέροντα σαν ζώα, χωρίς να λάβουν υπόψη τα γκρίζα μαλλιά του και, σκίζοντας τα ρούχα του, άρχισαν να του κάνουν ντους. Στη συνέχεια έβαλαν τον επίσκοπο σε μια βρωμερή υδρορροή και τον πρόδωσαν στα παιδιά για διασκέδαση, τα οποία τρύπησαν το σώμα του με ραβδιά γραφής. Στη συνέχεια, το σώμα του Μάρκου αλείφεται με άλμη και μέλι και περικλείεται σε ένα καλάθι, το οποίο κρεμόταν στην ύπαιθρο, αφήνοντας τον γέροντα στη ζέστη του ήλιου και στο τσίμπημα των σφηκών και των μελισσών.
Παρά τα βάσανα αυτά, ο Άγιος παρέμεινε σταθερός στην ομολογία της πίστης του και απέρριψε κάθε συμβιβασμό με τους ειδωλολάτρες, οι οποίοι ήθελαν τουλάχιστον να αποσπάσουν από αυτόν μια υπόσχεση να ξαναχτίσουν τον ίδιο τον ναό, που καταστράφηκε από αυτόν. Ο Άγιος αρνήθηκε να υποσχεθεί τίποτα, λέγοντας ότι στην περίπτωση αυτή ένα μικρό νόμισμα θα ισοδυναμούσε με πλήρη παραίτηση από την πίστη. Χλεύασε την κακία και τις επίγειες ανησυχίες τους, παρόλο που ανατινάχθηκε κατά τη διάρκεια των βασανιστηρίων που τον υπέβαλαν. Ηττημένοι, οι ειδωλολάτρες τον απελευθέρωσαν τελικά, και μερικοί από αυτούς, εντυπωσιασμένοι από την σταθερότητα και τις ομιλίες του επισκόπου, μετατράπηκαν σε Χριστιανισμό. Ο Άγιος Μάρκος πέθανε ειρηνικά το 364, έχοντας λάβει το βραβείο των Ομολογητών του Χριστού.
Την ίδια εποχή, ο Κύριλλος, ο διάκονος στην Ηλιούπολη της Φοινίκης, ο οποίος κατέστρεψε επίσης πολλά είδωλα την εποχή του Αγίου Κωνσταντίνου, καταλήφθηκε από ειδωλολάτρες. Του άνοιξαν το στομάχι, σκόρπισαν τα εσωτερικά του στο έδαφος και έφαγαν το συκώτι του ωμό. Οι ένοχοι αυτής της ατίμωσης υποβλήθηκαν στη συνέχεια στην εκδίκηση του Θεού: μερικοί έχασαν όλα τα δόντια τους, άλλοι σάπισαν τη γλώσσα τους και άλλοι έχασαν την όρασή τους.
Στις παλαιστινιακές πόλεις Ασκάλων και Γάζας, όπου ο παγανισμός ήταν ισχυρός, οι ειδωλολάτρες κατέλαβαν ιερείς και γυναίκες αφιερωμένες στον Θεό. Έσκισαν τα εσωτερικά τους και τα έδωσαν σε γουρούνια να φάνε, και γέμισαν τις κοιλιές των μαρτύρων με βρώμη.
Στη Σεμπαστία, άνοιξαν ένα ιερό με τα λείψανα του Αγίου Ιωάννη του Βαπτιστή και του Βαπτιστή του Κυρίου και τα έριξαν στη φωτιά και στη συνέχεια σκόρπισαν τις στάχτες στον άνεμο.
Παρά όλες αυτές τις φρικαλεότητες, οι ειδωλολάτρες απέτυχαν να αποκαταστήσουν τη λατρεία των ειδώλων. Η συντριπτική πλειοψηφία των ανθρώπων παρέμεινε τόσο αδιάφορη στις προσπάθειές τους που όταν ο Ιουλιανός ήθελε να οργανώσει μια μεγάλη γιορτή προς τιμήν του Απόλλωνα στην Αντιόχεια, εξεπλάγη όταν βρέθηκε μόνος του και οι αυλικοί του σε έναν άδειο ναό, ενώ στην πόλη τον κορόιδευαν.