Про житії преподобного Нілу до нас дійшли дуже нечисленні відомості. Він народився в 1433 році в царюючому граді Москві і походив з дворянського роду Майкових. У юних роках відмовився від одруження і більшу частину свого життя (близько п'ятдесяти років) провів у чернецтві. Початок чернечого життя преподобний поклав в Кирило-Білозерської обителі, де користувався керівництвом мудрого і суворого старця Паїсія Ярославова, згодом ігумена Троїце-Сергієва монастиря. Через кілька часу він разом з учнем своїм і співробітником ченцем Інокентієм відправився в паломництво по святих місцях східним. Кілька років провів він на Афонській горі і в монастирях константинопольських, вивчаючи всі види чернечого подвижництва, особливо — скитський спосіб життя, який до того часу не практикувався на Русі. 
Дуже ретельно прп. Ніл досліджував і досвідом проходив настанови богомудрих древніх Отців Церкви: Антонія Великого, Єфрема Сирина, Ісаака Сирина, Варсонофія, Іоанна Лествичника, Максима Сповідника, Ісихія, Петра Дамаскіна та інших. І, полюбивши скитський спосіб життя, преподобний задумався над тим, щоб після прибуття на батьківщину ввести і тут цей новий, за образом східних подвижників, статутний порядок. До нього на Русі було два види чернецтва: общежітельний і відлюдницький. Ніл поклав початок третьому-середньому шляху подвижництва: ченці селилися один від одного на такій відстані, щоб можна було тільки чути голос один одного, а трудилися кожен особливо, на самоті.
У глухих лісах Вологодської області, на березі безвісної річки Сорки, преподобний старець поставив хрест, поставив спершу каплицю і відокремлену келію і при ній викопав джерело, а коли зібралося до нього для співжиття кілька братії, то звів дерев'яну церкву в ім'я Стрітення Господнього. Келії були побудовані на узвишші: кожна одна від одної і від храму відстояли на відстані кинутого каменю. Скитники, за прикладом східних ченців, збиралися в храм для спільної молитви тільки по суботах, неділях і святах, в інші дні кожен молився і трудився в своїй келії. Так з'явився перший російський скит з новим в той час статутом, запозиченим преподобним Нілом на Афоні.
Вмираючи, преподобний Ніл, зважаючи на крайнього смирення свого, залишив наступний заповіт:
В ім'я Отця, і Сина, і Святого Духа. Заповідаю яже про себе, моїм присним панам і братам, яже суть моєї вдачі. Молю вас, поваліть моє тіло в пустелі, так ізядят е звірі і птахи: понеже згрішило є Богу багато і негідно є поховання. Аще чи сице не створите, то, викопавши рів на місці, ідеже живемо, з усяким безчестям поховайте мя. Бойтеся ж слова, еже Великий Арсеній заповіда учнем своїм, кажучи: на суді стану з вами, аще кому дасте тіло моє. Ретельність бо і мені було те, Еліко по силі моєї, та не сподоблен буду честі і слави століття цього деяка, якоже в Житії сем, тако і по смерті моєї. Молю ж всіх, так помоляться про душі моєї грішної, і вибачення прошу від всіх і від мене прощення нехай буде, Бог хай простить всіх нас.
Великий старець відійшов до Господа 7 травня 1508 року, в третій тиждень після Великодня — святих жон-мироносиць, будучи 75 років від народження. Мощі його, поховані в заснованій ним обителі, прославилися безліччю чудотворень.