Святитель Григорій Палама народився в 1296 році в Малій Азії. Під час турецької навали його сім'я переселилася до Константинополя і отримала заступництво імператора Андроніка II Палеолога. Після смерті батька імператор взяв участь у вихованні хлопчика і забезпечив йому блискучу освіту. Григорій проявив великі здібності і легко освоїв повний курс середньовічних наук. Однак, всупереч очікуванням імператора, який готував його до Державної служби, юнак обрав чернечий шлях. Близько 1316 року він відправився на Святу Гору Афон і вступив послушником в монастир Ватопед, де прийняв чернечий постриг під керівництвом старця Никодима Ватопедського.
Після смерті наставника Григорій продовжив духовні подвиги під керівництвом старця Никифора Ісихаста, а потім деякий час трудився в Лаврі преподобного Афанасія Афонського. Прагнучи до більш суворого життя, він пішов у невелику обитель Глосія, де познайомився з традицією розумної молитви — духовною практикою зосередженої внутрішньої молитви. Ця традиція, що йде корінням до стародавніх подвижників християнського Сходу, отримала назву ісихазму (від грец. "спокій», "безмовність"). Саме тут майбутній святитель остаточно прийняв ісихастський шлях як основу свого духовного життя.
У 1326 році через загрозу турецьких нападів він переселився в Солунь, де був висвячений у священний сан. Святитель поєднував пастирське служіння з подвижницьким життям: більшу частину тижня проводив у відокремленій молитві, а по суботах і неділях здійснював богослужіння і виголошував проповіді. Його слова нерідко справляли глибоке враження на слухачів. Деякий час він також керував невеликою громадою відлюдників поблизу Верії.
У 1330-ті роки розгорілася Богословська суперечка, пов'язана з вченням ісихастів. Приводом для нього стала діяльність вченого ченця Варлаама калабрійського, який прибув до Константинополя. Він розкритикував духовну практику афонських ченців і стверджував, що світло, виявлене учням Христа на горі Фавор, є створеним. На прохання афонських подвижників Григорій Палама виступив на захист їх духовного досвіду і написав богословський твір «Тріади на захист святих ісихастів». У ньому він пояснив православне вчення про Бога, розрізняючи божественну сутність, незбагненну для людини, і божественні енергії, через які Бог відкривається світу.
На Константинопольському соборі 1341 року вчення святителя було визнано православним, а погляди Варлаама засуджені. Однак суперечки тривали. Противники Палами домоглися його відлучення і ув'язнення в темницю, де він провів близько трьох років. Після зміни Патріарха в 1347 році святитель був звільнений і поставлений архієпископом Солунським. У 1351 році Влахернський Собор остаточно підтвердив православність його богослов'я.
Останні роки життя святителя були непростими. Жителі Солуні не відразу прийняли нового архіпастиря, тому деякий час він був змушений жити поза містом. Під час однієї з поїздок він навіть потрапив у турецький полон, але і там продовжував проповідувати християнську віру.
Святитель Григорій Палама мирно помер 14 Листопада 1357 року. За переказами, напередодні смерті йому з'явився святитель Іоанн Златоуст. У 1368 році на Константинопольському соборі він був канонізований, а Патріарх Філофей склав його житіє і богослужбову службу. Вчення святителя Григорія Палами стало важливою частиною православної богословської традиції і пов'язане насамперед із захистом духовного досвіду ісихазму.