Народився в Єгипті близько 301 року. З любов'ю і ретельністю послужив він своїм батькам в старості, виконуючи заповідь про шанування батьків, і по кончині їх став абсолютно вільним від життєвих турбот. Під керівництвом досвідченого старця-ченця преподобний Макарій став проходити безмовне Чернече житіє і рукоділля. Спочатку він оселився в пустельному місці недалеко від селища, де жив, потім преподобний переселився на Нітрійську гору в Фаранській пустелі.

Проживши три роки в пустелі, він пішов до преподобного Антонія Великого (+ 356 р.), батька єгипетського чернецтва, про якого чув, ще живучи в миру, і горів бажанням його бачити. Преподобний авва Антоній з любов'ю прийняв блаженного Макарія, який став його відданим учнем і послідовником. З ним преподобний Макарій жив довгий час, а потім, за порадою святого авви, пішов в Скитську пустелю (в північно-західній частині Єгипту) і там настільки просяяв своїми подвигами, що його стали називати «юнаків-старцем», так як, ледь досягнувши тридцятирічного віку, він проявив себе досвідченим, зрілим ченцем. Тут преподобному Макарію доводилося боротися з бісами день і ніч, і вони волали, що не можуть перемогти його, тому що він має велику зброю — смирення.

Коли святому виповнилося 40 років, він був посвячений у сан священика і поставлений настоятелем (аввою) ченців, що жили в Скитській пустелі. У ці роки преподобний Макарій часто відвідував великого Антонія, отримуючи від настанови в духовних бесідах. Разом з двома іншими учнями преподобного Антонія преподобний Макарій сподобився бути присутнім при блаженній кончині його, і як якесь багатюще спадщина, отримав посох преподобного Антонія, яким той підтримував в дорозі своє немічне тіло, пригнічене старістю і постницькими подвигами. Разом з цим посохом преподобний Макарій прийняв суто і дух Антонія Великого, як колись сприйняв такий пророк Єлисей після Іллі пророка. Силою його духу преподобний Макарій створив багато чудових чудес. Одного разу преподобний Макарій розмовляв з черепом головного язичницького жерця, який розповідав про свої муки і про більш тяжких і лютих, які спіткали тих, хто пізнав Ім'я Боже, але відкинув його і заповіді Його не дотримувався.

Унаслідок безлічі приходив до нього народу, преподобний Макарій мав мало часу, щоб у видаленні віддаватися богомислію. Тому преподобний викопав під своєю келією глибоку печеру, довжиною близько півстадії, куди і переховувався від постійно приходять до нього і порушують його богомисліє і молитву. Преподобний Макарій досяг такого відваги в ходінні перед Богом, що по його молитві Господь воскрешав померлих. Незважаючи на таку висоту досягнутого богоподібності, він продовжував зберігати незвичайне смирення.

У роки царювання імператора Валента аріаніна (364-378 рр.) преподобний Макарій Великий разом з преподобним Макарієм Олександрійським піддався переслідуванню з боку аріанського єпископа Луки. Обох старців схопили і, посадивши на корабель, відвезли на пустельний острів, де жили язичники. Там, за молитвами святих, отримала зцілення дочка жерця, після чого сам жрець і всі жителі острова прийняли святе хрещення. Дізнавшись про те, що трапилося, аріанський єпископ засоромився і дозволив старцям повернутися в свої пустелі. Лагідність, смиренність і милосердя преподобного перетворювали душі людські. 60 років провів св.Макарій в мертвій для світу пустелі. Найбільше часу преподобний проводив у бесіді з Богом, часто перебуваючи в стані духовного захоплення. Свій рясний і подвижницький досвід авва втілив в глибокі богословські творіння. 50 бесід і 7 подвижницьких слів залишилися дорогоцінною спадщиною духовної мудрості преподобного Макарія Великого. Вище благо і мета людини — з'єднання душ з Богом, — основна думка в творіннях преподобного Макарія.

Преподобний дожив до 97 років, незадовго до смерті (+ ОК.390-391 р) йому з'явилися преподобні Антоній і Пахомій, які повідомили радісну звістку про близьким переході його в блаженні небесні обителі. Преподобний почав готуватися до своєї смерті. Через дев'ять днів преподобному Макарію з'явився Херувим з безліччю ангелів. Коли свята душа преподобного Макарія була взята Херувимом і вознеслася їм на небо, деякі з батьків уявними очима бачили, що повітряні біси на віддалі стояли і волали, що уникнув їх св.Макарій.