Γεννήθηκε στην Αίγυπτο γύρω στο 301. Υπηρέτησε τους γονείς του με αγάπη και ζήλο στα γηρατειά του, εκπληρώνοντας την εντολή να τιμήσει τους γονείς του και μετά το θάνατό τους απαλλάχθηκε εντελώς από τις καθημερινές ανησυχίες. Υπό την καθοδήγηση ενός έμπειρου πρεσβύτερου μοναχού, ο Άγιος Μακάριος άρχισε να υφίσταται μια σιωπηλή μοναστική ζωή και κεντήματα. Αρχικά εγκαταστάθηκε σε ένα ερημικό μέρος όχι μακριά από το χωριό όπου ζούσε, τότε ο μοναχός μετακόμισε στο νιτρικό βουνό στην έρημο Φαράν.

Αφού έζησε στην έρημο για τρία χρόνια, πήγε στον Άγιο Αντώνιο τον Μέγα (+356), τον πατέρα του αιγυπτιακού μοναχισμού, για τον οποίο είχε ακούσει ενώ ζούσε ακόμα στον κόσμο, και ήταν πρόθυμος να τον δει. Ο μοναχός αββάς Αντώνιος έλαβε με αγάπη τον ευλογημένο Μακάριο, ο οποίος έγινε αφοσιωμένος μαθητής και οπαδός του. Ο μοναχός Μακάρι έζησε μαζί του για μεγάλο χρονικό διάστημα και στη συνέχεια, με τη συμβουλή του Αγίου Αββά, αποσύρθηκε στο ερημητήριο (στο βορειοδυτικό τμήμα της Αιγύπτου) και εκεί έλαμψε με τα κατορθώματά του τόσο πολύ που άρχισαν να τον αποκαλούν "νεαρό γέροντα", αφού, μόλις έφτασε τα τριάντα, αποδείχθηκε έμπειρος, ώριμος μοναχός. Εδώ ο μοναχός Μακάρι έπρεπε να πολεμήσει με δαίμονες μέρα και νύχτα και φώναζαν ότι δεν μπορούσαν να τον νικήσουν επειδή είχε ένα μεγάλο όπλο — ταπεινότητα.

Όταν ο άγιος έγινε 40 ετών, χειροτονήθηκε ιερέας και διορίστηκε ηγούμενος (αββάς) των μοναχών που ζούσαν στο ερημητήριο. Κατά τη διάρκεια αυτών των ετών, ο μοναχός Μακάριος επισκέφθηκε συχνά τον μεγάλο Αντώνιο, λαμβάνοντας οδηγίες από αυτόν σε πνευματικές συνομιλίες. Μαζί με δύο άλλους μαθητές του Αγίου Αντωνίου, ο Άγιος Μακάριος εγγυήθηκε να είναι παρών στον ευλογημένο θάνατό του και ως ένα είδος πλούσιας κληρονομιάς, έλαβε το προσωπικό του Αγίου Αντωνίου, με το οποίο στήριξε το αδύναμο σώμα του στο δρόμο, καταθλιπτικό από τα γηρατειά και τα κατορθώματα νηστείας. Μαζί με αυτό το προσωπικό, ο μοναχός Μακάριος έλαβε το πνεύμα του Μεγάλου Αντωνίου καθαρά, όπως ο προφήτης Ελισσαιέ κάποτε το αντιλήφθηκε μετά τον Προφήτη Ηλία. Με τη δύναμη του πνεύματός του, ο μοναχός Μακάρι έκανε πολλά υπέροχα θαύματα. Μια μέρα ο μοναχός Μακάρι μιλούσε με το κρανίο του αρχηγού παγανιστή ιερέα, ο οποίος έλεγε για τα βάσανά του και για τα πιο σοβαρά και σκληρά που έπληξαν εκείνους που γνώριζαν το όνομα του Θεού, αλλά τον απέρριψαν και δεν τήρησαν τις εντολές του.

Λόγω του πλήθους των ανθρώπων που ήρθαν σε αυτόν, ο μοναχός Μακάριος είχε λίγο χρόνο να επιδοθεί στη σκέψη του Θεού από απόσταση. Ως εκ τούτου, ο μοναχός έσκαψε μια βαθιά σπηλιά κάτω από το κελί του, μήκους περίπου μισού Σταδίου, όπου κρύφτηκε από εκείνους που έρχονταν συνεχώς σε αυτόν και παραβίαζαν τη σκέψη και την προσευχή του. Ο μοναχός Μακάριι πέτυχε τέτοια τόλμη περπατώντας ενώπιον του Θεού που μέσω της προσευχής του ο Κύριος ανέστησε τους νεκρούς. Παρά ένα τέτοιο ύψος θεϊκού επιτεύγματος, συνέχισε να διατηρεί μια εξαιρετική ταπεινοφροσύνη.

Κατά τη διάρκεια της βασιλείας του αυτοκράτορα Βαλένς του Αριανού (364-378), ο μοναχός Μακάριος ο Μέγας, μαζί με τον μοναχό Μακάριο της Αλεξάνδρειας, διώχθηκε από τον αριανό επίσκοπο Λουκά. Και οι δύο πρεσβύτεροι συνελήφθησαν και τοποθετήθηκαν σε ένα πλοίο, μεταφέρθηκαν σε ένα έρημο νησί όπου ζούσαν ειδωλολάτρες. Εκεί, μέσω των προσευχών των Αγίων, θεραπεύτηκε η κόρη του ιερέα, μετά την οποία ο ίδιος ο ιερέας και όλοι οι κάτοικοι του νησιού έλαβαν ιερό βάπτισμα. Μόλις έμαθε το περιστατικό, ο αριανός επίσκοπος ντρεπόταν και επέτρεψε στους πρεσβύτερους να επιστρέψουν στις ερήμους τους. Η πραότητα, η ταπεινοφροσύνη και το έλεος του μοναχού μεταμόρφωσαν τις ανθρώπινες ψυχές. Ο Άγιος Μακάριος πέρασε 60 χρόνια σε μια έρημο νεκρή στον κόσμο. Ο μοναχός πέρασε το μεγαλύτερο μέρος του χρόνου του σε συνομιλία με τον Θεό, συχνά σε κατάσταση πνευματικής αρπαγής. Ο αββάς μετέτρεψε την άφθονη και ασκητική του εμπειρία σε βαθιά θεολογικά δημιουργήματα. 50 συνομιλίες και 7 ασκητικά λόγια παρέμειναν μια πολύτιμη κληρονομιά της πνευματικής σοφίας του Αγίου Μακαρίου του Μεγάλου. Το υψηλότερο καλό και ο στόχος του ανθρώπου είναι η ένωση των ψυχών με τον Θεό, είναι η κύρια ιδέα στα έργα του Αγίου Μακαρίου.

Ο μοναχός έζησε στην ηλικία των 97 ετών, λίγο πριν από το θάνατό του (+ Γ. 390-391), του εμφανίστηκαν ο σεβάσμιος Αντώνιος και ο Παχώμιος, ενημερώνοντάς τον για τα χαρούμενα νέα για την κοντινή μετάβασή του στις ευλογημένες ουράνιες κατοικίες. Ο μοναχός άρχισε να προετοιμάζεται για το θάνατό του. Εννέα ημέρες αργότερα, ένα χερούβ με πολλούς αγγέλους εμφανίστηκε στον μοναχό Μακάρι. Όταν η Αγία ψυχή του Αγίου Μακαρίου πιάστηκε από τα Χερουβείμ και ανέβηκε στον ουρανό από αυτόν, μερικοί από τους πατέρες είδαν με τα διανοητικά τους μάτια ότι οι εναέριοι δαίμονες στέκονταν στο βάθος και φώναζαν ότι ο Άγιος Μακάριος τους είχε ξεφύγει.